Kuzey İtalya’da 1991 yılında, geri çekilen bir buzulun altından mumyalanmış bir ölü bedeni çıkarıldı ve ona “Buz adam” adı verildi. Yaklaşık olarak 5310 yıl önce yaşamış olduğu tahmin edilen “Buz adam” üzerinde yapılan çalışmalar göstermiştir ki, aslında eski olan sadece bedenin kendisi değil aynı zamanda o bedenin rektumunda saptanan mantarlardı. Piptoporus betulinus adındaki bu mikroorganizmaların mikobakterilere karşı antimikrobiyal etkilerinin bulunduğu bilinmektedir ve belki de “mikroorganizmalarla savaşan mikroorganizmalar” kavramının temelleri o zaman, hatta daha da öncesinde atılmıştı. İnsanlık, yüzyıllar boyunca infeksiyonları akıllara durgunluk veren bir yaratıcılıkla tedavi etmeye çabaladı. Ancak, şüphesiz, bu çabaların hiçbiri, antibiyotiklerin keşfi kadar çarpıcı değildi.

Biz onlara antibiyotik diyoruz, “yaşam karşıtı” ilaçları ifade eden bu sözcük kendi içinde belirgin bir ironi taşıyor, çünkü gerçekten de bu ilaç grubu yarım yüzyılı aşkın bir süredir mikroorganizmaların hayatta kalmalarını önleyerek milyonlarca hayat kurtardı.

Antibiyotik çağı: İlk yıllar
Enfeksiyonları tedavi edecek bir takım “sihirli mermilerin” arayışı içinde olan Alman bakteriyolog Paul Ehrlich, 1909 yılında arsenik bazlı bir madde buldu ve sifilizin erken döneminde etkili olduğunu gözlediği bu maddeye “salvarsan” adını verdi. Bu madde ile birlikte, 19. yüzyılın ortalarında Louis Pasteur’ün “bazı mikroorganizmaların diğerlerini öldürdüğü” şeklindeki gözlemi, daha sonra 1928 yılında İskoç bilim adamı Alexander Fleming’in stafilokokların gelişimini önlediğini tesadüfen fark ettiği ve “Penicillium notatum” adını verdiği mantarın kültür filtratı, daha sonra 1940’lı yıllarda Howard Florey ve Ernst Chain’in Oxford Üniversitesi’nde bu kültür filtratından izole ettikleri ve ondan milyon kere daha güçlü olan “penisilin tozu” mucizesi ve bunun ardından Alman farmakolog Gerhard Domagk’in streptokokları öldürdüğünü keşfettiği ve İsveçli bilim adamı Daniel Bovert’in “sülfonamid” adını verdiği boya maddesi, infeksiyonlarla mücadelede bugüne kadar geliştirilecek olan pek çok antibiyotiğe ilham kaynağı olmuştur.

Antibiyotik çağı: Gelişme dönemi
Pasteur’ün “dost mikroorganizmalar”la ilgili sıradışı buluşu, antibiyotikler için tam anlamıyla bir altın çağın başlangıcıydı. Penisilin ve sülfonamidlerden sonra özellikle 30-60’lı yıllar arasında, başta daha geniş spektrumlu penisilinler olmak, üzere hızla yeni antibiyotikler geliştirilmeye ve birçok infeksiyon hastalığı başarıyla tedavi edilmeye başlandı. Bunlar arasında, antibiyotiklerin “isim babası” olan Selman A. Waksman’ın bulduğu ve tüberküloz tedavisinde çığır açan streptomisini de unutmamak gerekir. Bugün dünyada yaklaşık 5000 antibiyotik bilinmektedir, bunlardan titizlikle araştırılan ilaçların sayısı 1000 olup, bunların da 100 kadarı bugün aktif olarak klinik kullanıma girmiştir. Bu antibiyotikler genel olarak beş temel hedef üzerinden etki göstermektedirler: 1) Hücre duvarı biyosentez enzimleri ve substratları (örn, beta-laktam grubu antibiyotikler, vankomisin), 2) Hücre membranları (örn, polimiksinler), 3) Bakteriyel protein sentezi (örn, makrolidler, tetrasiklinler, aminoglikozidler), 4) Bakteriyel nükleik asit replikasyonu ve onarımı (örn, florokinolonlar) ve 5) Bakteriyel metabolizmalar (trimetoprim-sülfametoksazol).

Antibiyotikler denince ilk akla gelenler hiç kuşkusuz beta-laktam grubu antibiyotiklerdir. Bu sınıfın başlıca üyesi olan penisilinler, bir çok duyarlı bakteriye karşı bakterisidal etkinlik gösteren, mükemmel denebilecek bir güvenlilik profiline sahip olan ilaçlardır. Penisilin grubu antibiyotikler, günümüz antibiyotik donanımının belki de hâlâ en önemli bölümünü oluşturmaktadır. Beta-laktamlardan sefalosporin grubu ise geniş bir etki spektrumuna sahip olup, özellikle sefepim başta olmak üzere dördüncü kuşak sefalosporinler hem Gram pozitif, hem de Gram negatif mikroorganizmalara etkili olmaları ile öne çıkmaktadır. Ayrıca toksisiteleri düşüktür ve uygun bir farmakokinetik profiline sahiptirler. Diğer grup karbapenemlere gelince, aeroblara, anaeroblara, Gram pozitif ve Gram negatif bakterilere karşı güçlü etkinliğe sahip olan bu geniş spektrumlu antibiyotik grubunun ilk üyesi imipenemdir. İmipenimin nefrotoksisite ve nörotoksisitesi kullanımını kısıtlamıştır. Nefrotoksik metabolitinin oluşumunu önlemek üzere silastatinle kombine edilerek nefrotosisitesi azaltılmıştır. Daha sonraları ise nörotoksik ve nefrotoksik etkileri az olan meropenem geliştirilmiştir. Beta-laktamların son üyesi olan monobaktamlardan en iyi bilineni aztreonamdır ve Gram negatiflere etkilidir. Nefrotoksik olmaması ve zayıf allerjik özelliği ile aztreonam, gerek nefrotoksik etkili aminoglikozidlere, gerekse hipersensitivite reaksiyonlarına yol açan penisilinlere karşı iyi bir alternatif oluşturmaktadır.

Beta-laktam grubu dışındaki antibiyotiklerden aminoglikozidlerin diğerlerinden farklı en belirgin özelliği uzun post-antibiyotik etkileridir. Konsantrasyona bağımlı etkilerinin ön planda olması nedeni ile bu grup antibiyotikler, günde tek doz kullanılabilmekte, gereğinde doz aralığı daha açılabilmektedir. Makrolidlere gelince, genellikle bakteriyostatik etkili olan bu grup, belirli koşullarda ve spesifik mikroorganizmalara karşı bakterisidal etkinlik gösterebilmektedir. Makrolidlerin ilk üyesi eritromisindir, ancak onun ardından geliştirilen klaritromisin ve azitromisin daha kararlı yapıda olmaları, yarı-ömürlerinin daha uzun olması, daha geniş spektrumlu olmaları ve daha iyi tolere edilmeleri nedeniyle günümüzde eritromisinden daha sık kullanılmaktadır. Tetrasiklinler ise başta doksisiklin olmak üzere, düşük toksisiteli, ucuz ve üstün farmakokinetik özelliklere sahip bir ilaç grubu olmaları ile, tüm dünyada yaygın kullanılan antibiyotiklerdendir. Hem doksisiklin hem de minosiklin, mikobakterilere ve stafilokoklara mükemmel in-vitro etkinlik göstermekte olup, renal disfonksiyonda doz ayarı gerektirmemeleri bakımından diğer tetrasiklinlere tercih edilmektedir. Glikopeptidler denince, bu sınıfın en iyi bilinen üyesi vankomisin, Gram pozitif bakterilere ve penisiline dirençli stafilokoklara karşı etkilidir. Metisilin, oksasilin, nafsilin gibi beta-laktamazlara dirençli penisilinlerin ortaya çıkması vankomisin kullanımını belirgin olarak azaltmıştır. Ancak 80’li yılların başında metisiline dirençli stafilokokların ortaya çıkmasıyla vankomisin kullanımı yeniden yaygınlaşmıştır. Sülfonamidlerden sülfametoksazole ve onunla kombine edilen trimetoprime baktığımızda, bu antibiyotik kombinasyonu sinerjistik etkiyle Gram pozitif ve Gram negatif aerob infeksiyonlarında yaygın olarak kullanılmasına karşı, son yıllarda yaygın direnç gelişimi ve ciddi istenmeyen etkileri bu maliyet-etkin kombinasyonun yararını sınırlandırmıştır. Linkozamid grubu dediğimiz ilaçlardan ilk keşfedilen linkomisindir, ancak, onun türevi olarak geliştirilen klindamisin emiliminin daha iyi olması ve daha iyi tolere edilmesi nedeniyle ona tercih edilmektedir. Florokinolonlar Gram pozitif ve Gram negatif etkinliği optimize etmek amacıyla geliştirilen bir ilaç grubu olup, ilk üyesi nalidiksik asit birinci kuşak kinolon olarak anılmaktadır. İkinci kuşak olarak kabul edilen siprofloksasin hala Pseudomonas infeksiyonlarına karşı en etkili kinolondur. Üçüncü kuşak olarak geliştirilen levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin gibi kinolonlar ise daha çok Gram pozitiflere etkili antibiyotikler olup, özellikle penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae infeksiyonlarına karşı etkilidir.

Görüldüğü üzere, günümüzde infeksiyon tedavisinde başarıyla kullanılmakta olan pek çok antibiyotik grubu bulunmaktadır. Fleming’in mucizevi buluşundan bu yana infeksiyonları önleyebilmek adına mikroorganizmalara karşı yıllar boyunca mücadeleler verildi. Ancak, her ne kadar sayısız zaferler kazanıldıysa da savaş henüz tam anlamıyla bitmiş değildir. Çünkü ne zaman yeni bir antibiyotik geliştirilse, o antibiyotiğe karşı neredeyse aynı hızda direnç gelişmektedir. Bakteri savaş alanına her dönüşünde biraz daha değişime uğramış ve biraz daha güç kazanmıştır. Bizim direnç adını verdiğimiz bu durum, yeni antibiyotik geliştirilmesine ket vuran olumsuz etkenlerin başında gelmektedir. Bunun yanısıra hâlâ ilaçların istenmeyen etkilerinin, ilaç etkileşimlerinin ve maliyetlerin önüne geçilebilmiş değildir. Son yıllarda, özellikle geniş spektrumlu beta-laktamaz kavramı ortaya çıktığından beri, penisilinlerin ve diğer beta-laktam grubu ilaçların kullanımında belirgin bir direnç sorunuyla karşı karşıya kalınmıştır. Bunun yanısıra beta-laktamlar arasında çapraz direnç gelişimi de bu ajanların güvenle kombine edilmelerini önlemektedir. Beta-laktamaz inhibitörlerinin geliştirilmesiyle direnç sorununun bir ölçüye kadar önüne geçilmeye çalışılmıştır. Ancak yine de ampisilin ve amoksisilin gibi aminopenisilinlerin Gram negatif bakterilere karşı etkinliği önemli ölçüde azalmıştır. Ayrıca, enterokoklarda aminoglikozidlere karşı direnç gelişimi söz konusudur. Öte yandan, son yıllarda metisiline dirençli stafilokoklar ortaya çıkmıştır. Vankomisine karşı son zamanlarda giderek artan bir enterokok ve stafilokok direncinden söz edilmektedir. Bu direnç vankomisine aminoglikozid eklemek suretiyle önlenmeye çalışılmaktadır. Daha da önemlisi, çoğul ilaç direnci sorunudur. Çoğul ilaç direnci bulunan Gram negatiflerin ve Mycobacterium tuberculosis suşlarının saptanması, hatta pnömokokların hem penisilinlere hem de makrolidlere karşı direnç kazanmış olması, günümüz antibiyotikleriyle tedavide başarıyı gölgeleyen faktörlerin başında gelmektedir.

Antibiyotik çağı: Yeni antibiyotikler
Özellikle son yirmi yıl içerisinde birtakım yeni antibiyotik sınıfları geliştirilmiş olup, pek çoğu çeşitli infeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Her ne kadar genel olarak farklı mekanizmalar üzerinden etkili oldukları düşünülse de, aslında bu ilaçların temelde yine geleneksel antibiyotiklerle aynı etki mekanizmasına sahip oldukları gözlenmektedir. Bunlar arasında başlıcaları oksazolidinonlar (linezolid), streptograminler (kinupristin/dalfopristin), ketolidler (telitromisin, setromisin), glisilsiklinler (tigesiklin) ve lipopeptidlerdir (daptomisin). Bunlara yeni karbapenemler (ertapenem), yeni glikopeptidler (dalbavansin, televansin, oritavansin) ve araştırma safhasında olan ramoplanin, iklaprim gibi birtakım antibiyotikler eklenebilir. Dikkat çekici bir nokta, bu antibiyotiklerin çoğunun Gram pozitiflere etkili olmasıdır. Bunların arasında hem Gram pozitif hem de Gram negatifler için etkinliğe sahip olanlar sadece ertapenem ve tigesiklindir. Öte yandan linezolidin hem oral hem de intravenöz yoldan uygulanması ve telitromisinin oral olarak kullanılmasının dışında, genellikle hepsi sadece intravenöz olarak uygulanmaktadır. Bu antibiyotik gruplarının çoğu, aslında var olan antibiyotiklerin değiştirilmiş şekilleridir. Ancak bunların arasında oksazolidinon grubunun üyesi olan linezolid, 23S rRNA’ya bağlanarak protein sentezinde başlangıç kompleksinin oluşumunu önlemesi ve lipopeptid grubundan olan daptomisin de Ca+2’a bağımlı olarak hücre membranlarından geçmesi ve elektriksel gradyeni depolarizasyon yönünde değiştirmesiyle öne çıkmaktadır. Linezolidi benzersiz kılan nokta, tetrasiklinlerin ve aminoglikozidlerin de protein sentezini bloke etmelerine karşın bunların elongasyon basamağına etkili olmaları, linezolidin ise protein sentezinin başlangıcını inhibe etmesidir. Dolayısıyla çapraz direnç gelişme riski de düşüktür. Bir ketolid olan telitromisin, tıpkı öncüsü olan eritromisin gibi ribozomun 50S alt ünitesine bağlanmasına rağmen, ribozomlara belirgin olarak daha yüksek afinite göstermesi nedeniyle eritromisine karşı gelişen dirençten etkilenmemektedir. Bu nedenle, özellikle makrolidlere dirençli S.pneumoniae’ye karşı etkilidir ve toplum kaynaklı pnömonide onay almış bir antibiyotiktir. Streptograminlere baktığımızda, her biri tek başına bakteriyostatik etkili olan kinupristin ve dalfopristin uygun bir oranda (30:70) kombine edildiklerinde sinerjistik etkiyle bakterisidal etki elde edilmektedir. Bunlar Gram pozitiflere karşı güçlü sinerjistik etki göstermektedir. Glikopeptidlerden dalbavansin, MİK değerinin vankomisinden çok daha düşük olması ve oritavansin de vankomisinden daha güçlü dimerize olması ve aynı zamanda bakteri membranına güçlü bir şekilde tutunması ile dikkat çekmektedir. Glisilsiklin grubu bir antibiyotik olan tigesiklin hem diğer yeni ilaçlardan daha geniş spektrumlu olması, hem de ribozomlar üzerinde tetrasiklinlerle aynı yere bağlanmasına rağmen tetrasiklinlere karşı bilinen direnç mekanizmalarından etkilenmemesi ile dikkat çekicidir.

Antibiyotik çağı: Gelecek
Yeni antibiyotik grupları, özellikle direnç sorununun aşılması açısından, umut vaat ediyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, yakın zamanda özellikle linezolide karşı Gram pozitif direncinin gelişmiş olduğu bilinmektedir. Telitromisine karşı pnömokok direnci için de tıp dünyası alarmdadır. Gerek istenmeyen etki profillerinin daha iyi olması, gerekse ilaç etkileşimlerinin daha az ortaya çıkması bu yeni antibiyotik gruplarının tedavide güvenle kullanılabileceğini düşündürmektedir. Ancak, pazara sunulduktan kısa süre sonra ciddi istenmeyen etkileri nedeni ile piyasadan çekilen yeni antibiyotikler olduğundan, çoğu yüksek maliyetli olan yeni ilaç gruplarının etkinlik ve güvenlilik açısından daha titizlikle değerlendirilmesi gerekmektedir.

Son otuz yıla damgasını vuran direnç sorununun günümüz antibiyotiklerinin etkinliğini önemli ölçüde sınırlandırdığını görmekteyiz. Aksine, yeni geliştirilen antibiyotik sayısı giderek azalmıştır. Bunun başlıca nedeni, ilaç firmalarının kâr kaygısıyla finansal kaynaklarını ve çalışma ortamlarını, antibiyotikler gibi göreceli olarak daha kısa süreli kullanımları olan ilaçlardan kronik hastalıkların (örn, hipertansiyon, diyabet, vs.) tedavisiyle ilgili ilaçların araştırılmasına yöneltmiş olmalarıdır.

Her ne kadar yeni antibiyotiklerden söz edilse de, özellikle direnç sorununun önüne geçebilmek, istenmeyen etkileri ve ilaç etkileşimlerini en aza indirmek açısından, yeni olmaktan da öte yepyeni hedeflerin saptanması, yepyeni mekanizmaların belirlenmesi ve bunlara yönelik yepyeni antibiyotiklerin geliştirilmesi gerekmektedir. Bunun için akademi, biyoteknoloji, düzenleyici kuruluşlar, ilaç endüstrisi ve sağlık bakım hizmeti sunan kurumlar işbirliği içinde çalışmalıdır. Bu arada daha spesifik hasta grupları üzerinde yapılacak kontrollü çalışmalarla da daha dar spektrumlu antibiyotiklerin geliştirilmesi, böylece geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımının getirdiği olumsuzlukların önlenmesi sağlanabilir.

* “İlk ve Son Kuşak Antibiyotikler” konulu 07.02.2007 günü Anabilim Dalında verilen seminerin bir bölümüdür

KAYNAKLAR

1. Khardori N: Antibiotics - past, present and future, Med Clin Am 2006;90(6):1049-76.
2. Schwartz S, Kehrenberg C: Old dogs that learn new tricks: modified antimicrobial agents that escape from pre-existing resistance mechanisms, Int J Med Microbiol 2006;296(Suppl 41):45-9.
3. Stein GE: Safety of newer parenteral antibiotics, Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S293-302.
4. Norrby S, Nord CE, Finch R: Lack of development of new antimicrobial drugs: a potential serious threat to public health, Lancet Infect Dis 2005;5(2):115-9.
5. Hancock RE: Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens, Lancet Infect Dis 2005;5(4):209-18.
6. Hoel D, Williams DN: Antibiotics: past, present and future. Unearthing nature’ s magic bullets, 1997;101(1):114-8.