Geçmişten Günümüze Antibiyotikler: Genel Bir Bakış

Gönderen: P?nar YAMANTÜRK - ÇEL?K, Bahar BÜGET

Kuzey ?talya’da 1991 y?l?nda, geri çekilen bir buzulun alt?ndan mumyalanm?? bir ölü bedeni ç?kar?ld? ve ona “Buz adam” ad? verildi. Yakla??k olarak 5310 y?l önce ya?am?? oldu?u tahmin edilen “Buz adam” üzerinde yap?lan çal??malar göstermi?tir ki, asl?nda eski olan sadece bedenin kendisi de?il ayn? zamanda o bedenin rektumunda saptanan mantarlard?. Piptoporus betulinus ad?ndaki bu mikroorganizmalar?n mikobakterilere kar?? antimikrobiyal etkilerinin bulundu?u bilinmektedir ve belki de “mikroorganizmalarla sava?an mikroorganizmalar” kavram?n?n temelleri o zaman, hatta daha da öncesinde at?lm??t?. ?nsanl?k, yüzy?llar boyunca infeksiyonlar? ak?llara durgunluk veren bir yarat?c?l?kla tedavi etmeye çabalad?. Ancak, ?üphesiz, bu çabalar?n hiçbiri, antibiyotiklerin ke?fi kadar çarp?c? de?ildi.

Biz onlara antibiyotik diyoruz, “ya?am kar??t?” ilaçlar? ifade eden bu sözcük kendi içinde belirgin bir ironi ta??yor, çünkü gerçekten de bu ilaç grubu yar?m yüzy?l? a?k?n bir süredir mikroorganizmalar?n hayatta kalmalar?n? önleyerek milyonlarca hayat kurtard?.

Antibiyotik ça??: ?lk y?llar 
Enfeksiyonlar? tedavi edecek bir tak?m “sihirli mermilerin” aray??? içinde olan Alman bakteriyolog Paul Ehrlich, 1909 y?l?nda arsenik bazl? bir madde buldu ve sifilizin erken döneminde etkili oldu?unu gözledi?i bu maddeye “salvarsan” ad?n? verdi. Bu madde ile birlikte, 19. yüzy?l?n ortalar?nda Louis Pasteur’ün “baz? mikroorganizmalar?n di?erlerini öldürdü?ü” ?eklindeki gözlemi, daha sonra 1928 y?l?nda ?skoç bilim adam? Alexander Fleming’in stafilokoklar?n geli?imini önledi?ini tesadüfen fark etti?i ve “Penicillium notatum” ad?n? verdi?i mantar?n kültür filtrat?, daha sonra 1940’l? y?llarda Howard Florey ve Ernst Chain’in Oxford Üniversitesi’nde bu kültür filtrat?ndan izole ettikleri ve ondan milyon kere daha güçlü olan “penisilin tozu” mucizesi ve bunun ard?ndan Alman farmakolog Gerhard Domagk’in streptokoklar? öldürdü?ünü ke?fetti?i ve ?sveçli bilim adam? Daniel Bovert’in “sülfonamid” ad?n? verdi?i boya maddesi, infeksiyonlarla mücadelede bugüne kadar geli?tirilecek olan pek çok antibiyoti?e ilham kayna?? olmu?tur.

Antibiyotik ça??: Geli?me dönemi 
Pasteur’ün “dost mikroorganizmalar”la ilgili s?rad??? bulu?u, antibiyotikler için tam anlam?yla bir alt?n ça??n ba?lang?c?yd?. Penisilin ve sülfonamidlerden sonra özellikle 30-60’l? y?llar aras?nda, ba?ta daha geni? spektrumlu penisilinler olmak, üzere h?zla yeni antibiyotikler geli?tirilmeye ve birçok infeksiyon hastal??? ba?ar?yla tedavi edilmeye ba?land?. Bunlar aras?nda, antibiyotiklerin “isim babas?” olan Selman A. Waksman’?n buldu?u ve tüberküloz tedavisinde ç???r açan streptomisini de unutmamak gerekir. Bugün dünyada yakla??k 5000 antibiyotik bilinmektedir, bunlardan titizlikle ara?t?r?lan ilaçlar?n say?s? 1000 olup, bunlar?n da 100 kadar? bugün aktif olarak klinik kullan?ma girmi?tir. Bu antibiyotikler genel olarak be? temel hedef üzerinden etki göstermektedirler: 1) Hücre duvar? biyosentez enzimleri ve substratlar? (örn, beta-laktam grubu antibiyotikler, vankomisin), 2) Hücre membranlar? (örn, polimiksinler), 3) Bakteriyel protein sentezi (örn, makrolidler, tetrasiklinler, aminoglikozidler), 4) Bakteriyel nükleik asit replikasyonu ve onar?m? (örn, florokinolonlar) ve 5) Bakteriyel metabolizmalar (trimetoprim-sülfametoksazol).

Antibiyotikler denince ilk akla gelenler hiç ku?kusuz beta-laktam grubu antibiyotiklerdir. Bu s?n?f?n ba?l?ca üyesi olan penisilinler, bir çok duyarl? bakteriye kar?? bakterisidal etkinlik gösteren, mükemmel denebilecek bir güvenlilik profiline sahip olan ilaçlard?r. Penisilin grubu antibiyotikler, günümüz antibiyotik donan?m?n?n belki de hâlâ en önemli bölümünü olu?turmaktad?r. Beta-laktamlardan sefalosporin grubu ise geni? bir etki spektrumuna sahip olup, özellikle sefepim ba?ta olmak üzere dördüncü ku?ak sefalosporinler hem Gram pozitif, hem de Gram negatif mikroorganizmalara etkili olmalar? ile öne ç?kmaktad?r. Ayr?ca toksisiteleri dü?üktür ve uygun bir farmakokinetik profiline sahiptirler. Di?er grup karbapenemlere gelince, aeroblara, anaeroblara, Gram pozitif ve Gram negatif bakterilere kar?? güçlü etkinli?e sahip olan bu geni? spektrumlu antibiyotik grubunun ilk üyesi imipenemdir. ?mipenimin nefrotoksisite ve nörotoksisitesi kullan?m?n? k?s?tlam??t?r. Nefrotoksik metabolitinin olu?umunu önlemek üzere silastatinle kombine edilerek nefrotosisitesi azalt?lm??t?r. Daha sonralar? ise nörotoksik ve nefrotoksik etkileri az olan meropenem geli?tirilmi?tir. Beta-laktamlar?n son üyesi olan monobaktamlardan en iyi bilineni aztreonamd?r ve Gram negatiflere etkilidir. Nefrotoksik olmamas? ve zay?f allerjik özelli?i ile aztreonam, gerek nefrotoksik etkili aminoglikozidlere, gerekse hipersensitivite reaksiyonlar?na yol açan penisilinlere kar?? iyi bir alternatif olu?turmaktad?r.

Beta-laktam grubu d???ndaki antibiyotiklerden aminoglikozidlerin di?erlerinden farkl? en belirgin özelli?i uzun post-antibiyotik etkileridir. Konsantrasyona ba??ml? etkilerinin ön planda olmas? nedeni ile bu grup antibiyotikler, günde tek doz kullan?labilmekte, gere?inde doz aral??? daha aç?labilmektedir. Makrolidlere gelince, genellikle bakteriyostatik etkili olan bu grup, belirli ko?ullarda ve spesifik mikroorganizmalara kar?? bakterisidal etkinlik gösterebilmektedir. Makrolidlerin ilk üyesi eritromisindir, ancak onun ard?ndan geli?tirilen klaritromisin ve azitromisin daha kararl? yap?da olmalar?, yar?-ömürlerinin daha uzun olmas?, daha geni? spektrumlu olmalar? ve daha iyi tolere edilmeleri nedeniyle günümüzde eritromisinden daha s?k kullan?lmaktad?r. Tetrasiklinler ise ba?ta doksisiklin olmak üzere, dü?ük toksisiteli, ucuz ve üstün farmakokinetik özelliklere sahip bir ilaç grubu olmalar? ile, tüm dünyada yayg?n kullan?lan antibiyotiklerdendir. Hem doksisiklin hem de minosiklin, mikobakterilere ve stafilokoklara mükemmel in-vitro etkinlik göstermekte olup, renal disfonksiyonda doz ayar? gerektirmemeleri bak?m?ndan di?er tetrasiklinlere tercih edilmektedir. Glikopeptidler denince, bu s?n?f?n en iyi bilinen üyesi vankomisin, Gram pozitif bakterilere ve penisiline dirençli stafilokoklara kar?? etkilidir. Metisilin, oksasilin, nafsilin gibi beta-laktamazlara dirençli penisilinlerin ortaya ç?kmas? vankomisin kullan?m?n? belirgin olarak azaltm??t?r. Ancak 80’li y?llar?n ba??nda metisiline dirençli stafilokoklar?n ortaya ç?kmas?yla vankomisin kullan?m? yeniden yayg?nla?m??t?r. Sülfonamidlerden sülfametoksazole ve onunla kombine edilen trimetoprime bakt???m?zda, bu antibiyotik kombinasyonu sinerjistik etkiyle Gram pozitif ve Gram negatif aerob infeksiyonlar?nda yayg?n olarak kullan?lmas?na kar??, son y?llarda yayg?n direnç geli?imi ve ciddi istenmeyen etkileri bu maliyet-etkin kombinasyonun yarar?n? s?n?rland?rm??t?r. Linkozamid grubu dedi?imiz ilaçlardan ilk ke?fedilen linkomisindir, ancak, onun türevi olarak geli?tirilen klindamisin emiliminin daha iyi olmas? ve daha iyi tolere edilmesi nedeniyle ona tercih edilmektedir. Florokinolonlar Gram pozitif ve Gram negatif etkinli?i optimize etmek amac?yla geli?tirilen bir ilaç grubu olup, ilk üyesi nalidiksik asit birinci ku?ak kinolon olarak an?lmaktad?r. ?kinci ku?ak olarak kabul edilen siprofloksasin hala Pseudomonas infeksiyonlar?na kar?? en etkili kinolondur. Üçüncü ku?ak olarak geli?tirilen levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin gibi kinolonlar ise daha çok Gram pozitiflere etkili antibiyotikler olup, özellikle penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae infeksiyonlar?na kar?? etkilidir.

Görüldü?ü üzere, günümüzde infeksiyon tedavisinde ba?ar?yla kullan?lmakta olan pek çok antibiyotik grubu bulunmaktad?r. Fleming’in mucizevi bulu?undan bu yana infeksiyonlar? önleyebilmek ad?na mikroorganizmalara kar?? y?llar boyunca mücadeleler verildi. Ancak, her ne kadar say?s?z zaferler kazan?ld?ysa da sava? henüz tam anlam?yla bitmi? de?ildir. Çünkü ne zaman yeni bir antibiyotik geli?tirilse, o antibiyoti?e kar?? neredeyse ayn? h?zda direnç geli?mektedir. Bakteri sava? alan?na her dönü?ünde biraz daha de?i?ime u?ram?? ve biraz daha güç kazanm??t?r. Bizim direnç ad?n? verdi?imiz bu durum, yeni antibiyotik geli?tirilmesine ket vuran olumsuz etkenlerin ba??nda gelmektedir. Bunun yan?s?ra hâlâ ilaçlar?n istenmeyen etkilerinin, ilaç etkile?imlerinin ve maliyetlerin önüne geçilebilmi? de?ildir. Son y?llarda, özellikle geni? spektrumlu beta-laktamaz kavram? ortaya ç?kt???ndan beri, penisilinlerin ve di?er beta-laktam grubu ilaçlar?n kullan?m?nda belirgin bir direnç sorunuyla kar?? kar??ya kal?nm??t?r. Bunun yan?s?ra beta-laktamlar aras?nda çapraz direnç geli?imi de bu ajanlar?n güvenle kombine edilmelerini önlemektedir. Beta-laktamaz inhibitörlerinin geli?tirilmesiyle direnç sorununun bir ölçüye kadar önüne geçilmeye çal???lm??t?r. Ancak yine de ampisilin ve amoksisilin gibi aminopenisilinlerin Gram negatif bakterilere kar?? etkinli?i önemli ölçüde azalm??t?r. Ayr?ca, enterokoklarda aminoglikozidlere kar?? direnç geli?imi söz konusudur. Öte yandan, son y?llarda metisiline dirençli stafilokoklar ortaya ç?km??t?r. Vankomisine kar?? son zamanlarda giderek artan bir enterokok ve stafilokok direncinden söz edilmektedir. Bu direnç vankomisine aminoglikozid eklemek suretiyle önlenmeye çal???lmaktad?r. Daha da önemlisi, ço?ul ilaç direnci sorunudur. Ço?ul ilaç direnci bulunan Gram negatiflerin ve Mycobacterium tuberculosis su?lar?n?n saptanmas?, hatta pnömokoklar?n hem penisilinlere hem de makrolidlere kar?? direnç kazanm?? olmas?, günümüz antibiyotikleriyle tedavide ba?ar?y? gölgeleyen faktörlerin ba??nda gelmektedir.

Antibiyotik ça??: Yeni antibiyotikler
Özellikle son yirmi y?l içerisinde birtak?m yeni antibiyotik s?n?flar? geli?tirilmi? olup, pek ço?u çe?itli infeksiyonlar?n tedavisinde kullan?lmak üzere onay alm??t?r. Her ne kadar genel olarak farkl? mekanizmalar üzerinden etkili olduklar? dü?ünülse de, asl?nda bu ilaçlar?n temelde yine geleneksel antibiyotiklerle ayn? etki mekanizmas?na sahip olduklar? gözlenmektedir. Bunlar aras?nda ba?l?calar? oksazolidinonlar (linezolid), streptograminler (kinupristin/dalfopristin), ketolidler (telitromisin, setromisin), glisilsiklinler (tigesiklin) ve lipopeptidlerdir (daptomisin). Bunlara yeni karbapenemler (ertapenem), yeni glikopeptidler (dalbavansin, televansin, oritavansin) ve ara?t?rma safhas?nda olan ramoplanin, iklaprim gibi birtak?m antibiyotikler eklenebilir. Dikkat çekici bir nokta, bu antibiyotiklerin ço?unun Gram pozitiflere etkili olmas?d?r. Bunlar?n aras?nda hem Gram pozitif hem de Gram negatifler için etkinli?e sahip olanlar sadece ertapenem ve tigesiklindir. Öte yandan linezolidin hem oral hem de intravenöz yoldan uygulanmas? ve telitromisinin oral olarak kullan?lmas?n?n d???nda, genellikle hepsi sadece intravenöz olarak uygulanmaktad?r. Bu antibiyotik gruplar?n?n ço?u, asl?nda var olan antibiyotiklerin de?i?tirilmi? ?ekilleridir. Ancak bunlar?n aras?nda oksazolidinon grubunun üyesi olan linezolid, 23S rRNA’ya ba?lanarak protein sentezinde ba?lang?ç kompleksinin olu?umunu önlemesi ve lipopeptid grubundan olan daptomisin de Ca+2’a ba??ml? olarak hücre membranlar?ndan geçmesi ve elektriksel gradyeni depolarizasyon yönünde de?i?tirmesiyle öne ç?kmaktad?r. Linezolidi benzersiz k?lan nokta, tetrasiklinlerin ve aminoglikozidlerin de protein sentezini bloke etmelerine kar??n bunlar?n elongasyon basama??na etkili olmalar?, linezolidin ise protein sentezinin ba?lang?c?n? inhibe etmesidir. Dolay?s?yla çapraz direnç geli?me riski de dü?üktür. Bir ketolid olan telitromisin, t?pk? öncüsü olan eritromisin gibi ribozomun 50S alt ünitesine ba?lanmas?na ra?men, ribozomlara belirgin olarak daha yüksek afinite göstermesi nedeniyle eritromisine kar?? geli?en dirençten etkilenmemektedir. Bu nedenle, özellikle makrolidlere dirençli S.pneumoniae’ye kar?? etkilidir ve toplum kaynakl? pnömonide onay alm?? bir antibiyotiktir. Streptograminlere bakt???m?zda, her biri tek ba??na bakteriyostatik etkili olan kinupristin ve dalfopristin uygun bir oranda (30:70) kombine edildiklerinde sinerjistik etkiyle bakterisidal etki elde edilmektedir. Bunlar Gram pozitiflere kar?? güçlü sinerjistik etki göstermektedir. Glikopeptidlerden dalbavansin, M?K de?erinin vankomisinden çok daha dü?ük olmas? ve oritavansin de vankomisinden daha güçlü dimerize olmas? ve ayn? zamanda bakteri membran?na güçlü bir ?ekilde tutunmas? ile dikkat çekmektedir. Glisilsiklin grubu bir antibiyotik olan tigesiklin hem di?er yeni ilaçlardan daha geni? spektrumlu olmas?, hem de ribozomlar üzerinde tetrasiklinlerle ayn? yere ba?lanmas?na ra?men tetrasiklinlere kar?? bilinen direnç mekanizmalar?ndan etkilenmemesi ile dikkat çekicidir.

Antibiyotik ça??: Gelecek 
Yeni antibiyotik gruplar?, özellikle direnç sorununun a??lmas? aç?s?ndan, umut vaat ediyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, yak?n zamanda özellikle linezolide kar?? Gram pozitif direncinin geli?mi? oldu?u bilinmektedir. Telitromisine kar?? pnömokok direnci için de t?p dünyas? alarmdad?r. Gerek istenmeyen etki profillerinin daha iyi olmas?, gerekse ilaç etkile?imlerinin daha az ortaya ç?kmas? bu yeni antibiyotik gruplar?n?n tedavide güvenle kullan?labilece?ini dü?ündürmektedir. Ancak, pazara sunulduktan k?sa süre sonra ciddi istenmeyen etkileri nedeni ile piyasadan çekilen yeni antibiyotikler oldu?undan, ço?u yüksek maliyetli olan yeni ilaç gruplar?n?n etkinlik ve güvenlilik aç?s?ndan daha titizlikle de?erlendirilmesi gerekmektedir.

Son otuz y?la damgas?n? vuran direnç sorununun günümüz antibiyotiklerinin etkinli?ini önemli ölçüde s?n?rland?rd???n? görmekteyiz. Aksine, yeni geli?tirilen antibiyotik say?s? giderek azalm??t?r. Bunun ba?l?ca nedeni, ilaç firmalar?n?n kâr kayg?s?yla finansal kaynaklar?n? ve çal??ma ortamlar?n?, antibiyotikler gibi göreceli olarak daha k?sa süreli kullan?mlar? olan ilaçlardan kronik hastal?klar?n (örn, hipertansiyon, diyabet, vs.) tedavisiyle ilgili ilaçlar?n ara?t?r?lmas?na yöneltmi? olmalar?d?r.

Her ne kadar yeni antibiyotiklerden söz edilse de, özellikle direnç sorununun önüne geçebilmek, istenmeyen etkileri ve ilaç etkile?imlerini en aza indirmek aç?s?ndan, yeni olmaktan da öte yepyeni hedeflerin saptanmas?, yepyeni mekanizmalar?n belirlenmesi ve bunlara yönelik yepyeni antibiyotiklerin geli?tirilmesi gerekmektedir. Bunun için akademi, biyoteknoloji, düzenleyici kurulu?lar, ilaç endüstrisi ve sa?l?k bak?m hizmeti sunan kurumlar i?birli?i içinde çal??mal?d?r. Bu arada daha spesifik hasta gruplar? üzerinde yap?lacak kontrollü çal??malarla da daha dar spektrumlu antibiyotiklerin geli?tirilmesi, böylece geni? spektrumlu antibiyotiklerin kullan?m?n?n getirdi?i olumsuzluklar?n önlenmesi sa?lanabilir.

* “?lk ve Son Ku?ak Antibiyotikler” konulu 07.02.2007 günü Anabilim Dal?nda verilen seminerin bir bölümüdür

KAYNAKLAR

  1. Khardori N: Antibiotics - past, present and future, Med Clin Am 2006;90(6):1049-76.
  2. Schwartz S, Kehrenberg C: Old dogs that learn new tricks: modified antimicrobial agents that escape from pre-existing resistance mechanisms, Int J Med Microbiol 2006;296(Suppl 41):45-9.
  3. Stein GE: Safety of newer parenteral antibiotics, Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S293-302.
  4. Norrby S, Nord CE, Finch R: Lack of development of new antimicrobial drugs: a potential serious threat to public health, Lancet Infect Dis 2005;5(2):115-9.
  5. Hancock RE: Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens, Lancet Infect Dis 2005;5(4):209-18.
  6. Hoel D, Williams DN: Antibiotics: past, present and future. Unearthing nature’ s magic bullets, 1997;101(1):114-8.
 Nevin Lawson Jersey